Vad är orsaken till alzheimers sjukdomOrsaken till Alzheimers sjukdom är inte helt känd (), men e
Vid Alzheimers sjukdom förstörs framför allt nervcellerna i tinningloben och hjässloben. Alla demenssjukdomar beror på att delar av hjärnan har blivit påverkade och skadade. Hjärnan skadas på olika sätt vid de olika demenssjukdomarna. Vilka besvär du får beror på vilka delar av hjärnan som är skadade. Nenad Bogdanovic, professor, överläkare, Tema åldrande, Den åldrande hjärnan, Karolinska universitetssjukhuset; Karolinska institutet, Stockholm.
Alzheimers sjukdom: Symtom, diagnos och behandling
Oskar Hansson, professor, överläkare, Skånes universitetssjukhus; Lunds universitet. Henrik Zetterberg, professor, överläkare, klinisk neurokemi lab, Göteborgs universitet; Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal. Lars Lannfelt, professor, tidigare överläkare, Bioarctic AB, Stockholm; de tre sistnämnda sektionen för geriatrik, institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, Uppsala universitet.
Kaj Blennow, professor, överläkare, klinisk neurokemi lab, Göteborgs universitet; Sahlgrenska universitetssjukhuset, Mölndal. Förklaringsmodellen för Alzheimers sjukdom är »amyloidkaskadhypotesen« där amyloid-β aggregerar, vilket skadar nervcellerna. Likvoranalyser och PET-kamera som detekterar amyloid-β och tau är tillgängliga för klinisk diagnostik.
Nuvarande terapi vid Alzheimers sjukdom baseras på två klasser av kognitionsförstärkande läkemedel: kolinesterashämmare och NMDA-receptorantagonister. Den senaste utvecklingen av potentiella behandlingar för alzheimer är aktiv eller passiv immunterapi mot amyloid-β och tau, där några studier nyligen har uppvisat lovande effekter. Alzheimers sjukdom är den absolut vanligaste demenssjukdomen; man beräknar att så många som personer i Sverige har en demenssjukdom år [1].
Neuropatologiskt karakteriseras alzheimer av kombinationen amyloidos plack av proteinet amyloid-β [Aβ] , tau-patologi i form av neurofibrillära nystan och neuropiltrådarsamt neurodegeneration neuron- och synapsnedbrytning [2, 3]. Det finns två former av plack vid alzheimer: »diffusa plack« som enbart består av löst aggregerad Aβ, och »kompakta plack« som har en kärna av hårt aggregerat Aβ, vilka är omgivna av skadade nervcellsutskott och aktiverade gliaceller.
Aβ-aggregat och -plack påverkar även andra proteiner och fysiologiska processer, vilket leder till att det normala nervcellsproteinet tau fosforyleras och börjar aggregera till neurofibrillära nystan [4]. Den stora majoriteten av alla alzheimerfall är sporadiska, men det finns även en sällsynt mindre än 1 procent av alla fall ärftlig form kallad familjär Alzheimers sjukdom.
Alzheimers sjukdom – diagnostik och behandling i dag och i framtiden
Familjär Alzheimers sjukdom debuterar vanligen före 65 års ålder, medan hög ålder är den största riskfaktorn för sporadisk Alzheimers sjukdom, och risken att insjukna ökar betydligt efter 65 års ålder. Den viktigaste riskgenen är apolipoprotein E APOE , där en variant kallad APOE ε4 ökar risken med upp till 10—12 gånger för homozygoter, och 3—4 gånger för heterozygoter [5]. Den helt dominerande förklaringsmodellen för hur alzheimer uppkommer är den så kallade amyloidkaskadhypotesen, där ett fysiologiskt normalt protein i hjärnan Aβ börjar att aggregera, vilket antas försämra nervcellernas funktion Figur 1.
Orsaken till att Aβ börjar aggregera vid sporadisk alzheimer är inte känd, men sannolikt är det inte produktionen som är ökad utan nedbrytningen eller uttransporten från hjärnan clearance som är minskad [6]. Experimentella och kliniska observationer talar starkt för att det är Aβ som initierar sjukdomsprocessen. De kliniska kriterierna för Alzheimers sjukdom innefattar en kognitiv funktionsnedsättning som påverkar minst två av domänerna minne, resonemang och hantering av komplexa uppgifter, visuospatiala förmågor, språkfunktion samt personlighet och beteende.
Det finns två huvudsakliga fenotyper av alzheimer: amnestisk, som är vanligast, och icke-amnestisk. De tydligaste symtomen är nedsatt inlärningsförmåga och svårigheter att återge nyligen tillägnad information, medan andra kognitiva förmågor påverkas mindre i början. Alzheimers sjukdom har ett mångårigt förlopp med en långsam försämring över tid, men förloppet är högst varierande. I den tidiga fasen av sjukdomen, lindrig kognitiv svikt mild cognitive impairment, MCI , uppvisar patienterna endast lätta minnesproblem, ofta tillsammans med beteendeförändringar som nedstämdhet och initiativlöshet, men utan störd ADL-förmåga.
Senare progredierar symtomen till »demens«, vilket enligt DSM-IV-kriterierna definieras som minnesstörning i kombination med afasi, apraxi, agnosi eller nedsatt exekutiv förmåga av sådan grad att det påverkar den sociala förmågan eller arbetsförmågan. Basutredningen av alzheimer börjar med anamnes hos allmänläkare, datortomografi av hjärnan för att utesluta till exempel subduralhematom, Mini-mental test MMT för att gradera symtomen och blodprov såsom TSH för att utesluta sjukdomar som kan tänkas påverka kognitiv förmåga.
Efter detta remitteras patienten till minnesmottagning där mera avancerade diagnostiska metoder MRT, PET, EEG, likvoranalyser och neuropsykologisk testning oftast används. Den kliniska bilden vid alzheimer varierar och är ofta svår att skilja från andra neurodegenerativa sjukdomar, inte minst tidigt i förloppet. Efter en lång flera decennier preklinisk fas där patologin byggs upp debuterar sjukdomen oftast med försämrat episodiskt minne [7], men även icke-amnestiska former förekommer.
Efter hand som den neurodegenerativa processen sprider sig från de mediala delarna av temporalloben över bakre temporoparietala kortex till hela hjärnbarken [8] utvecklas i typiska fall symtom i form av försämrad tankeförmåga, språkstörningar, försämrad rumsuppfattning, nedsatt praktisk förmåga och störningar i varseblivning. Anledningen till detta är att flertalet patienter inte bara har amyloid- och tau-patologi, utan också kombinationer av alzheimerförändringar med till exempel Lewykroppspatologi, TDPutfällning, cerebrovaskulär sjukdom eller hippocampusskleros [9].
Påvisande av alzheimerpatologi görs med hjälp av biomarkörer, medan kognitiva symtom endast används för att gradera sjukdomens svårighetsgrad. Likvoranalyser av basala biomarkörer för alzheimer finns tillgängliga för klinisk diagnostik sedan flera år. Aβ Aβ42 är den dominerade formen i de amyloida plack som bildas i hjärnan vid alzheimer [6]. Sänkt Aβ42 i likvor korrelerar starkt med inbindningsgraden av amyloidligander mätt med PET-teknik [12], talande för att sänkt Aβ42 vid alzheimer orsakas av att peptiden fastnar i placken i hjärnvävnaden, vilket leder till lägre likvornivåer [13].
Tau är ett neuronalt protein lokaliserat till axoner, och likvornivån av T-tau ses som en markör för intensiteten av neurodegeneration vid alzheimer, en tolkning som huvudsakligen baseras på hur nivån av T-tau förändras vid andra neurodegenerativa sjukdomar. Exempelvis ses en mycket uttalad ökning vid Creutzfeldt—Jakobs sjukdom, där det finns en mycket snabbt förlöpande neurodegeneration, men även att T-tau predicerar sjukdomens progresshastighet i olika faser av alzheimer.
Likvornivån av P-tau är kopplad till fosforyleringsgraden av tau och därmed sannolikt även till utveckling av tau-patologi vid alzheimer. Till skillnad från T-tau förändras inte P-tau vare sig vid akut hjärnskada eller vid andra sjukdomar med taupatologi, och P-tau verkar därför vara en specifik markör för alzheimer. Både T- och P-tau-koncentrationerna är oftast normala vid andra tauopatier, såsom vissa former av frontallobsdemens och progressiv supranukleär paralys.
Ett mycket stort antal studier har konsekvent visat en hög diagnostisk träffsäkerhet av Aβ42, T-tau och P-tau i likvor för alzheimer [17]. Detta gäller även vid lindrig kognitiv svikt, där patienterna söker för minnesstörning eller i en del fall andra lindriga kognitiva symtom. Likvoranalyserna lågt Aβ42 tillsammans med högt T-tau eller P-tau kunde i en studie med 95 procents säkerhet predicera vilka patienter med lindrig kognitiv svikt som hade prodromal alzheimer [18], ett fynd som kort därefter kunde verifieras i flera stora studier [].